A közös kutatási projekt a Fujitsu kismolekulák tervezését és értékelését támogató technológiáját fogja alkalmazni1. Ez a számítógépalapú rendszer új kémiai struktúrákat hoz létre és előre jelzi, mennyire lennének hatásosak gyógyszerjelöltként. A megoldás továbbfejlesztett képességeket biztosít a gyógyszerjelölt molekuláris vegyületek megtervezéséhez, a tényleges biokémiai vizsgálatokra jellemző, más módszerekkel nehezen elérhető magas szintű pontossággal. Másik előnye, hogy lehetővé teszi a fehérjéket és egyes betegségek kiváltásában játszott szerepüket értékelő szimulációk végrehajtását.
A Fujitsu és az RCAST célja, hogy három éven belül új, IT-alapú gyógyszerkutatási technológiát dolgozzon ki, felhasználva a Fujitsu technológiáját, valamint az RCAST kísérleti hátterét, szakértelmét és biológiai adatait (például az egyes betegségeket feltételezetten kiváltó fehérjék kutatásával kapcsolatos adatokat). Ezzel lehetővé kívánják tenni olyan, teljesen új kémiai szerkezetű molekulák hatékony tervezését, amelyek szelektíven képesek megcélozni a betegségeket okozó fehérjéket. Mindez hozzájárul a hatásos új gyógyszerek szisztematikus fejlesztéséhez és a kivételesen költséghatékony orvosi ellátás megteremtéséhez.
Új, IT-alapú gyógyszerkutatás
Az emberi test sokféle fehérjéből épül fel, és a fehérjék közötti kölcsönhatás tartja fenn az emberi életet. A fehérjék közötti egyensúly megbomlása esetén betegség alakul ki. A gyógyszerek rendeltetése, hogy szabályozzák a konkrét betegségeket kiváltó fehérjék működését, helyreállítva ezzel a szervezet normál egyensúlyát. Ennek megfelelően a gyógyszerkutatáshoz mindenekelőtt azonosítani kell az adott betegséget okozó fehérjét, majd pedig meg kell tervezni és szintetizálni kell a célprotein módosítására képes vegyületet. Ezután következhet az eredmények ellenőrzése.
Az új, IT-alapú gyógyszerkutatásnál szimulációs technológiát használnak az azonosított célfehérje szerkezetét hatásosan befolyásoló vegyületstruktúra számítógépen történő virtuális megtervezéséhez, ami lehetővé teszi a rendkívül hatásos, új vegyületek olcsó és gyors generálását. A hagyományos technológiával nehezen lehet szimulálni a beteg szervezetében a gyógyszerbeadás után kialakuló környezetet. A Fujitsu technológiája és a fejlettebb számítógépes teljesítmény azonban ma már lehetővé teszi az ilyen szimulációk végrehajtását. Várhatóan az új, IT-alapú technológia lesz az a következő generációs gyógyszerkutatási módszer, amellyel rövid időn belül, olcsón készíthetők rendkívül hatásos, új vegyületek.
Kismolekulás vegyületek
A kismolekulás vegyületek olyan kis molekulatömegű vegyületek, amelyek nagy valószínűséggel alkalmasak arra, hogy gyógyszerjelöltek legyenek. A legtöbb kereskedelmi forgalomban kapható gyógyszer olyan kismolekulát tartalmaz, amelyet kémiai szintézis útján, gazdaságosan lehet nagy tömegben előállítani. A kismolekuláknak különféle kémiai szerkezete lehet, ezért az új IT-alapú gyógyszerkutatási technológia lehetőséget teremt a konkrét betegségeket okozó fehérjéket szelektíven megcélzó, áttörő jelentőségű gyógyszerek fejlesztésére.
A kutatási együttműködés héttere
Az RCAST tavaly telepített egy Fujitsu PRIMERGY BX922 pengeszerverekből álló (3600 processzormagos) fürtözött szuperszámítógépet. Az intézet a kiújult, áttétes daganatos megbetegedések antitest gyógyszereinek fejlesztésére használja a rendszert. A molekuláris dinamika szuperszámítógépes szimulációja révén2 az RCAST szisztematikusan megtervezi az antitest gyógyszert, és korábban elképzelhetetlen mélységben vizsgálhatja molekuláris szinten a biológiai dinamikát.
A Fujitsu már több mint 20 éve fejleszt és értékesít számítógépes kémiai szoftvereket, és világszínvonalú technológiával és szakértelemmel rendelkezik - az elmélettől a gyakorlati alkalmazásig - a számítástechnikával támogatott kémia minden területén. A Fujitsu 2004-ben biogyógyszerészeti programja felgyorsítására hozta létre Bio-IT üzletfejlesztési divízióját, és kezdte meg tevékenységét az IT-alapú gyógyszerkutatás területén. Házon belüli kutatásai, valamint vállalatokkal, egyetemekkel és kutatólaboratóriumokkal folytatott nemzetközi együttműködése nyomán rendkívül fejlett technológiát dolgozott ki az IT-alapú gyógyszerkutatáshoz. Amikor az RCAST elhatározta, hogy új K+F programot indít kismolekulás gyógyszerek fejlesztésére, felismerte a Fujitsu kismolekulás gyógyszertervezési és értékelési technológiájában rejlő lehetőséget. Ennek nyomán indult el a két szervezet jelenleg is zajló kutatási együttműködése.
Műszaki kihívások
A hagyományos gyógyszerkutatási folyamatban a vegyészek saját tapasztalatukra és tudásukra támaszkodnak. Ennek alapján választják ki a gyógyszerjelölt kismolekulás vegyületek közül azokat, amelyek a legnagyobb valószínűséggel lesznek hatásosak, és ezt követően biokémiai vizsgálatok útján fejlesztik ki a tényleges gyógyszert. Még az IT-alapú gyógyszerkutatásnál is rendkívül nehéz elvégezni az összes potenciális gyógyszerjelölt kismolekulás vegyület validálását, amelyek száma legalább 1030. Ezért a keresés előtt számítógépes szűrést végeznek. Ideális esetben a szűréshez a lehető legpontosabban replikálni kellene az emberi test biológiai környezetét, ám a jelenlegi szűrési módszerek erre nem alkalmasak. Ez pedig megkérdőjelezi az eredmények megbízhatóságát. Ráadásul, mivel a meglévő vegyületek finomításával generált kémiai szerkezetek nagyon hasonlóak a korábbi vegyületekhez, mindeddig rendkívül időigényes volt a teljesen új kémiai struktúrával rendelkező, hatásos gyógyszerek fejlesztése.
Kutatási együttműködés
A kismolekulás vegyületek tervezését célzó jelenlegi együttműködés során felhasználják az RCAST egyes betegségeket feltételezetten kiváltó fehérjékkel kapcsolatban folytatott kutatásait, és betáplálja azok eredményeit a Fujitsu OPMF3 kismolekula-tervező szoftverébe. Így lehetővé válik a gyógyszerhatásosság előrejelzése és a tényleges klinikai vizsgálatokéval megegyező pontosságú szűrés. A kötési aktivitást pontosan előre jelző MAPLE CAFEE4 szoftver szimulációi a Fujitsu szuperszámítógépén futnak. Ezt követően az RCAST biokémiai vizsgálatokkal értékeli a számítógéppel tervezett vegyületeket.
A legfrissebb kutatási eredményekre és a legújabb technológiára támaszkodva az RCAST és a Fujitsu olyan megoldás kifejlesztésére törekszik, amellyel három éven belül lehetővé válik egyes, ma még nem kezelhető betegségek gyógyszereinek fejlesztése és a kismolekulás vegyületek generálása.
Ha a kutatási projekttel sikerül gyógyszerjelölt kismolekulákat generálni onkológiai célokra, rendkívül hatásos kezelési módokat lehet majd kidolgozni a rákos betegségekre. Az új, IT-alapú gyógyszerkutatási technológia kifejlesztése és alkalmazása a később számos egyéb betegségnél is lehetővé teszi új kezelések bevezetését.
A kutatási együttműködés áttekintése
Időszak: 2011. június - 2014. március
Résztvevők az RCAST részéről: Dr. Tatsuhiko Kodama és további 5 kutató
Résztvevők a Fujitsu részéről: Shunji Matsumoto, a Bio-IT üzletfejlesztési divízió In-silico gyógyszerkutatási részlegének vezetője és további 10 kutató
Helyszín: a Tokiói Egyetem RCAST kutatóközpontjában kialakított Fujitsu iroda
1. Kismolekulás tervezési és értékelési technológia
Technológia a konkrét betegségeket feltehetően okozó fehérjék aktivitását gátló kismolekulás vegyületek tervezésére. A kismolekulás vegyületek hatásosan (alacsony szintű toxicitással) és szelektíven (kevesebb mellékhatással) blokkolják a fehérjék működését. Ezzel a technológiával a tényleges klinikai kísérletekével azonos pontossággal lehet előre jelezni a gyógyszer hatásosságát.
2. Molekuláris dinamika
Technika, amely a molekulát alkotó atomok közötti funkcionális erőt adott időszakon keresztül kiszámítva méri az anyag alakváltozatait vagy energiavolumenét. A nagy molekulatömegű, sokféle fehérjét tartalmazó emberi szervezet pontos vizsgálatához nagy teljesítményű szuperszámítógépre van szükség, mivel az atomok számától függően exponenciálisan növekszik a számítási volumen.
3. OPMF
Szoftver a konkrét betegségeket okozó fehérjéket megcélzó kismolekulás vegyületek tervezésére. Ezek a kismolekulás vegyületek más molekuláknál erősebben és gyorsabban kötik meg a betegségokozó fehérjéket, gátolva aktivitásukat. A szoftverrel számos, a korábbi vegyületek szerkezetétől teljesen eltérő, új struktúrájú vegyület tervezhető.
4. MAPLE CAFEE
A biokémiai vizsgálatokéval egyenértékű pontosságot nyújtó szoftver a gyógyszerjelölt vegyületek aktivitásának előrejelzésére. A nagy pontosságú molekuláris dinamikára épülő megoldás világszínvonalú pontosságot garantál.
